Апроваск, таб. п.о., 150мг+10мг N28

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск^®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению с таковым при применении каждого из этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII), так и блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), снижают АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, но блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАII (подтип-AT₁). Ангиотензин II является важным компонентом РААС, участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации.

Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостероносекретирующее действие ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-AT₁), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к AT₁-рецепторам. Его аффинность к AT₁-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторы, у которых не была показана связь с поддержанием равновесия (гомеостаза) ССС).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в ССС, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном AT₁-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходят существенные изменения содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана развивается после приема первой дозы и становится значимым в течение 1–2 нед лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4–6 нед. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года.

Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг/сут вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150–300 мг/сут приводил к большему снижению сАД/дАД (через 24 ч после приема дозы) в положении лежа или сидя (в среднем на 8–13/5–8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60–70% от соответствующего максимального снижения дАД и сАД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.

АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении стоя и лежа. Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению сАД/дАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7–10/3–6 мм рт. ст. соответственно.

Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например 12,5 мг/сут), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдром отмены при прекращении приема ирбесартана не наблюдался.

Амлодипин

Амлодипин является БМКК из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный вход ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.

Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, т.н. постнагрузку. Так как ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энерготраты миокарда и его потребность в кислороде.

Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и коронарных артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.

У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

При приеме амлодипина не наблюдались какие-либо нежелательные метаболические эффекты или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно бóльшую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном.

Фармакокинетика

Ирбесартан

Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5–2 ч после его приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана.

Ирбесартан приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. V_d ирбесартана составляет 53–93 л/кг.

После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80–85% циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом с помощью изофермента цитохрома Р450 — CYP2C9; изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме ЛС, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не ингибирует изофермент CYP3A4.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2% дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. T_1/2 ирбесартана составляет 11–15 ч. Общий клиренс при в/в введении ирбесартана составляет 157–176 мл/мин, из которых 3–3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса.

Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. C_ss достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<20%) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11–44%) плазменные концентрации ирбесартана после его однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдались различия в накоплении ирбесартана или его T_1/2. Не наблюдались связанные с полом различия в клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчины и женщины 65–80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени AUC и C_max в плазме крови были приблизительно на 20–50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–40 лет), однако T_1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдались значимые, связанные с возрастом, различия в клинической эффективности ирбесартана.

У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД, AUC и T_1/2 ирбесартана были приблизительно на 20–25% выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако C_max ирбесартана у них была практически одинаковой.

У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется.

Исследования эффективности и безопасности применения ирбесартана у детей не проводились.

Амлодипин

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется с достижением С_max в крови — между 6 и 12 ч после его приема. Абсолютная биодоступность составляет 64–90%. Прием пищи не нарушает абсорбцию амлодипина.

V_d амлодипина составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что приблизительно 97,5% находящегося в системном кровотоке амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Через почки выводится 10% неизмененного амлодипина и 60% его метаболитов; T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч при дозировании 1 раз в сутки.

У людей пожилого и более молодого возраста C_max амлодипина в крови является одинаковым. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к уменьшению, в результате чего увеличивается AUC и T_1/2.

У детей 6–12 лет и подростков 13–17 лет клиренс амлодипина при приеме препарата внутрь составлял 22,5 и 27,4 л/ч соответственно у мальчиков и 16,4 и 21,3 л/ч соответственно у девочек. Наблюдалась большая вариабельность системной экспозиции амлодипина у разных детей и подростков. Данные, полученные по применению препарата у детей младше 6 лет, являются ограниченными.

Как и у других БМКК, при печеночной недостаточности возможно увеличение T_1/2 амлодипина (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

У пациентов с ХСН (во всех возрастных группах) наблюдалось увеличение AUC и T_1/2.

Фармакокинетика при применении комбинации амлодипин/ирбесартан у взрослых

Одновременный прием ирбесартана и амлодипина в виде фиксированных комбинаций в таблетках или в виде свободных комбинаций не оказывал влияние на фармакокинетику каждого из активных веществ этой комбинации.

Три фиксированные комбинации доз амлодипина и ирбесартана (10/150 мг, 5/300 мг и 10/300 мг) являются биоэквивалентными свободным комбинациям доз (10/150 мг, 5/300 мг и 10/300 мг), как в отношении скорости, так и в отношении степени абсорбции. При приеме по отдельности или одновременно в дозах 10 и 300 мг время до достижения медиан C_max амлодипина и ирбесартана в плазме крови остается неизмененным, т.е. 5 и 0,75–1 ч после приема соответственно. Аналогично C_max и AUC амлодипина и ирбесартана при приеме по отдельности или одновременно в дозах 10 и 300 мг находятся в одинаковых диапазонах, в результате чего при совместном приеме относительная биодоступность амлодипина составляет 98%, а ирбесартана — 95%. Среднее значение T_1/2 для амлодипина и ирбесартана, принятых по отдельности или в комбинации, является практически одинаковым: 58,5 против 52,1 ч для амлодипина и 17,6 против 17,7 ч для ирбесартана. Выведение амлодипина и ирбесартана не изменяется при их приеме по отдельности или совместно. Фармакокинетика амлодипина и ирбесартана была линейной при применении амлодипина в дозах от 5 до 10 мг и ирбесартана в дозах от 150 до 300 мг.

Фармакокинетика при применении комбинации амлодипин/ирбесартан у детей

Отсутствует какая-либо информация по приему фиксированной комбинации амлодипина и ирбесартана детьми.

Показания препарата Апроваск^®

Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

Противопоказания

повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также вспомогательным веществам препарата;

кардиогенный шок;

клинически значимый аортальный стеноз;

нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);

одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»);

одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией (см.«Взаимодействие» и «Особые указания»);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: гиповолемия и гипонатриемия, возникающие, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. «Особые указания»); пациенты, у которых функция почек зависит от активности РААС (в т.ч. с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко — острой почечной недостаточностью и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАII, включая ирбесартан) (см. «Особые указания»); хроническая сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. «Особые указания»); печеночная недостаточность (риск увеличения T_1/2 амлодипина — см. «Особые указания»); почечная недостаточность и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови); после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана); стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта); синдром слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина).

Применение при беременности и кормлении грудью

При приеме ирбесартана в дозах ≥50 мг/кг/сут (что при пересчете на 1 кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека (МРДИЧ), составляющей 300 мг/сут) беременными крысами с 0-го по 20-й день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах ≥180 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентны 4×МРДИЧ при пересчете на 1 кг массы тела) беременными крысами с 0-го по 20-й день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг/сут беременными крысами с 6-го по 15-й день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг/сут ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5×МРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов.

У крыс и кроликов не было выявлено тератогенное действие амлодипина.

Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск^® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие ЛС, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск^® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск^® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск^®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. «Противопоказания »).

Препарат Апроваск^® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Побочные действия

Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%), частота неизвестна — по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР.

Частота HP, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как частота неизвестна т.к. сведения об этих HP поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат.

В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами амлодипин + ирбесартан с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения НЯ, возможно связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях при монотерапии ирбесартаном и амлодипином.

Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отеки, главным образом связанные с амлодипином.

НЯ, наблюдавшиеся во время лечения и возможно связанные с исследуемым препаратом, в клинических исследованиях амлодипина/ирбесартана (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — периферические отеки, отеки; нечасто — астения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — синусовая брадикардия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — парестезия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — чрезмерное снижение АД.

Со стороны ЖКТ: часто — отечность десен; нечасто — тошнота, боли в верхней части живота, запор.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия; нечасто — азотемия, гиперкреатинемия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гиперкалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — тугоподвижность суставов, артралгия, миалгия.

НЯ, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гиперкалиемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго; частота неизвестна — тиннитус.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль*; нечасто — ортостатическое головокружение.

* Частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как «нечасто».

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, включая дисгевзию (извращение вкуса), глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке), глоссит (воспаление языка); нечасто — диарея, диспепсия, изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — желтуха, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция; частота неизвестна — ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость*, отеки; нечасто — боли в грудной клетке; частота неизвестна — астения.

* Частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как нечасто.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: частота неизвестна — падения.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO)

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль*, сонливость; нечасто — гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния; очень редко — периферическая нейропатия.

* Частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-СОМВО была оценена как «нечасто».

Со стороны органа зрения: нечасто — зрительные расстройства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах, вертиго.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; очень редко — инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия).

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов*; нечасто — чрезмерное снижение АД; очень редко — васкулит.

* Частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — одышка, ринит; очень редко — покашливание.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит; нечасто — диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта; очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха и повышение активности печеночных ферментов (главным образом связанное с холестазом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — контактный дерматит; нечасто — кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция; очень редко — ангионевротический отек, многоформная эритема, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, отеки*, периферические отеки; нечасто — боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли; редко — отеки лица.

* По данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: нечасто.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела.

Взаимодействие

Комбинация ирбесартана и амлодипина

На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали ФКВ между ирбесартаном и амлодипином.

Не проводились исследования по лекарственному взаимодействию препарата Апроваск^® с другими ЛС.

Ирбесартан

На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновение никаких взаимодействий с препаратами, метаболизм которых осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.

Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по взаимодействию, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никакие значимые ФКВ не наблюдались.

Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрат Р-гликопротеина).

Комбинация препарата Апроваск^® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ (иАПФ)

Применение препарата Апроваск^® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам.

На основании опыта применения других препаратов, которые воздействуют на РААС, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или соли, содержащей калий, может увеличить сывороточную концентрацию калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или нарушением функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Литий. На фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Амлодипин

Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина.

Циметидин. Одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил. При сочетанном приеме амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял свое снижающее АД действие.

Аторвастатин. Одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения C_ss.

Дигоксин. Одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев.

Варфарин. Одновременный прием амлодипина не изменял ПВ при приеме варфарина.

Циклоспорин. Фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывал достоверное воздействие на фармакокинетику циклоспорина.

Такролимус. При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы.

Симвастатин. одновременное применение амлодипина с симвастатином можетувеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетку проглатывают, запивая водой. Препарат Апроваск^® может приниматься как одновременно с приемом пищи, так и натощак (т.е. независимо от времени приема пищи).

Взрослые. Обычно начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск^® — 1 табл./сут. Препарат Апроваск^® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата Апроваск^® составляет 10 + 150 или 10 + 300 мг/сут (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Апроваск^® не установлены.

Пациенты пожилого возраста и нарушение функции почек. Обычно нет необходимости в снижении доз у пациентов пожилого возраста (см. «Фармакодинамика») и пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени. Препарат Апроваск^® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. «Противопоказания», С осторожностью и «Особые указания»).

Передозировка

Симптомы: при приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг/сут установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом.

Лечение: пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск^® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за ОЦК и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). В/в введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Особые указания

Чрезмерное снижение АД: пациенты с гиповолемией и гипонатриемией

Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, может ожидаться чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, к которым относятся пациенты, которым проводится интенсивная диуретическая терапия, и/или пациенты с ограничениями в потреблении поваренной соли или находящиеся на гемодиализе. Гипонатриемия и гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск^® или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.

ХСН

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с ХСН III–IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений об отеке легких, несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности, по сравнению с плацебо.

Печеночная недостаточность

Как и при приеме других БМКК, T_1/2 амлодипина увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени, а рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не установлены. Поэтому препарат Апроваск^® должен применяться с осторожностью у таких пациентов.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность препарата Апроваск^® при гипертоническом кризе не установлены.

Влияние на функцию почек

Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек или с ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко — с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРАII, включая ирбесартан.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не наблюдалось какое-либо различие в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Дети

Безопасность и эффективность у детей на настоящий момент не установлены.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Апроваск^® с лекарственными препаратами, содержащими алискирен и с ингибиторами АПФ

Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Апроваск^® ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.

У пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела) применение препарата Апроваск^® в комбинации с алискиреном противопоказано. Пациентам с диабетической нейропатией противопоказано применение препарата Апроваск^® в сочетании с ингибиторами АПФ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние препарата Апроваск^® на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, не изучалось. Однако исходя из его фармакодинамических свойств, влияние препарата Апроваск^® на эту способность маловероятно. Но в случае возникновения головокружения, вертиго, слабости управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не рекомендуется.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг + 150 мг, 10 мг + 150 мг, 5 мг + 300 мг и 10 мг + 300 мг. В блистере ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминий, 7 шт. 2 или 4 бл. в картонной пачке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Апроваск^®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Апроваск^®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.